小肠菌群再发高分研究，揭示乳糜泻潜在机理 | 热心肠日报
今天是第2239期日报。
乳糜泻患者的十二指肠菌群组成及功能变化
Gastroenterology[IF:33.883]
① 纳入24名乳糜泻患者和41名健康对照，收集粪便及十二指肠菌群，采样位置显著影响乳糜泻患者的菌群组成及功能；② 与健康人相比，患者十二指肠（而非粪便）的D1、D2及D3部位中，大肠杆菌、唾液普雷沃菌及奈瑟氏菌属的丰度分别升高；③ 患者的菌群蛋白酶和肽酶谱发生变化（如十二指肠D2部位的谷氨酸羧肽酶基因表达降低），与乳糜泻风险位点HLA-DQ2无关；④ 定殖了乳糜泻患者的菌群的小鼠的谷蛋白降解受损，谷蛋白代谢与谷氨酸羧肽酶基因相关。
Biogeographic variation and functional pathways of the gut microbiota in celiac disease
07-07, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.088
【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，对比了乳糜泻患者与健康对照的粪便菌群及十二指肠菌群，鉴定出了乳糜泻患者的十二指肠菌群组成及功能的变化。该研究也再次提示，研究菌群在疾病中的作用时需要考虑采样位置，有时粪便菌群无法很好地反映疾病相关变化。（@aluba）
CD39阻断促进T细胞的大肠癌浸润和免疫反应
Gut[IF:31.793]
① 分析44例结直肠癌（CRC）患者肿瘤相关或不相关T细胞的腺苷能与临床表型；② 建立患者来源的原发性肿瘤类器官与其自体肿瘤相关淋巴细胞的自体共培养模型，用该模型评估CD39阻断对抗肿瘤T细胞反应的影响；③ 与粘膜淋巴细胞相比，肿瘤浸润T细胞上CD39的表达及其与PD-1的共表达增加；④ CD39在右结肠和早期肿瘤中表达较高，因此定义了一组对CD39阻断有潜在反应的患者；⑤ 自体条件下，CD39阻断可触发共培养体系中T细胞对肿瘤类器官的浸润和破坏。
Autologous T cell responses to primary human colorectal cancer spheroids are enhanced by ectonucleotidase inhibition
07-08, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326553
【主编评语】T细胞是抗肿瘤免疫反应的主要效应因子，然而，肿瘤相关免疫抑制机制，包括过度表达免疫检查点（如PD-1）可促进免疫逃逸。目前针对这些免疫检查点通路的免疫疗法对结直肠癌（CRC）的疗效较弱。最新发表在Gut的研究发现，CD39在肿瘤浸润淋巴细胞上表达较高，且与PD-1共表达，阻断CD39可促进T细胞肿瘤浸润和破坏。该研究提示，CD39的阻断或是一种有前景的CRC治疗策略。（@Lexi）
Science子刊：一氧化碳泡沫材料治疗消化道炎症
Science Translational Medicine[IF:19.319]
① 为将一氧化碳（CO）直接安全输送至胃肠道，受分子料理启发开发了CO气体截留材料（CO-GEMs）；② 制备的固体、水凝胶和泡沫CO-GEMs表现出良好的体内CO血红蛋白峰值，考虑到给药便利和体内CO血红蛋白峰值，选择泡沫CO-GEMs进行下游治疗；③ 对乙酰氨基酚诱导肝损伤、葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎、辐射诱导肠上皮损伤模型进行治疗，泡沫CO-GEMs表现出剂量依赖性地改善组织损伤和抑制炎症作用；④ 泡沫CO-GEM可帮助实现安全的治疗性CO体内输送。
Delivery of therapeutic carbon monoxide by gas-entrapping materials
06-29, doi: 10.1126/scitranslmed.abl4135
【主编评语】低浓度的一氧化碳(CO)已在临床前模型中显示出治疗效果，但安全提供适当剂量一直是具有挑战性的实现。受到分子料理的启发，Science Translational Medicine发表的这项研究开发了一款CO气体截留材料（CO-GEMs）。该材料可以固体或凝胶形式通过剖腹手术引入胃部，或以泡沫形式直肠给药，在体内表现出良好的CO血红蛋白峰值。选择无创的泡沫CO-GEMs在啮齿动物和哺乳动物体内进行药代动力学探究以及组织损伤模型治疗，发现直肠施用的泡沫CO-GEMs安全地输送了治疗性CO气体，从而减少了组织损伤和炎症。（@Johnson）
HNF4A–BTNL轴调节肠上皮细胞与上皮内淋巴细胞互作
Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]
① HNF4A上皮细胞敲除不诱发青年小鼠临床疾病，但提升炎症因子、氧化应激基因表达，致其易患结肠炎；② HNF4A直接调控免疫信号分子Btnl1、Btnl6等，抑制Vγ7+上皮内淋巴细胞（IELs）成熟，改变其δ-链介导的对IELs的调控；③ HNF4A在结肠中对γδ和CD8αα+αβ IELs的早期定植、Vγ7+ IELs的选择性扩增十分重要，缺失导致Vγ7+ IELs特异性减少；④ Btnls在结肠中呈HNF4A依赖性表达，而HNF4G在小肠表达其与HNF4A以空间特异性方式协同调节IELs。
Epithelial HNF4A shapes the intraepithelial lymphocyte compartment via direct regulation of immune signaling molecules
07-06, doi: 10.1084/jem.20212563
【主编评语】HNF4A是一种高度保守的核受体，与溃疡性结肠炎有关。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章通过HNF4A上皮细胞敲除小鼠模型，阐述了上皮HNF4A对上皮内淋巴细胞（IELs）发育、功能的重要性及其空间特异性调节。（@好雨）
IBD患者的IgA功能及IgA相关菌群的变化
EMBO Molecular Medicine[IF:14.26]
① 在非IBD对照中，逆向转胞吞仅发生在IgA2中，在溃疡性结肠炎（UC）患者中，IgA2的逆向转胞吞被抑制，而在克罗恩病（CD）患者中，逆向转胞吞可发生在IgA1中；② 相比于UC患者，CD患者的IgA1的O-糖基化缺失，且末端唾液酸修饰减少；③ CD患者的抗聚糖IgA活性增强，而UC患者的抗聚糖IgA活性降低；④ CD患者的IgA1+ 菌群中的有益菌富集，IBD患者的IgA2对致病菌的中和能力降低；⑤ 在CD患者中，IgA2结合的菌种与疾病活动度相关。
Alteration of microbiota antibody-mediated immune selection contributes to dysbiosis in inflammatory bowel diseases
07-04, doi: 10.15252/emmm.202115386
【主编评语】人分泌型IgA（SIgA）包括SIgA1及SIgA2，通过逆向转胞吞（通过肠道派尔集合淋巴结的M细胞将IgA2免疫复合物从顶端运输到基底）调节粘膜免疫应答。EMBO Molecular Medicine上发表的一项最新研究结果，对比了溃疡性结肠炎患者、克罗恩病患者与非IBD对照的IgA1及IgA2在逆向转胞吞、糖基化修饰、菌群识别等方面的差异。（@aluba）
Cell子刊：B细胞控制炎症vs.肿瘤发生的双重机制
Cell Reports[IF:9.995]
① Toll样受体激活后，分泌IL-10的调节性B细胞（Breg）可分化为IgA浆细胞；② Breg分泌的IL-10可通过抑制致病性Th1/Th17细胞反应来控制慢性结肠炎，但不影响结肠炎相关癌症（CAC）的发生发展；③ B细胞表面分子IgM Fc受体（Fcmr）缺失可促进Breg IL-10的分泌及其分化为IgA浆细胞，缓解慢性结肠炎和CAC；④ Fcmr缺失抑制促肿瘤的Wnt通路激活，同时促进结肠IgA浆细胞克隆扩增，并改变肠道菌群的组成，从而缓解CAC。
B cell-mediated regulatory mechanisms control tumor-promoting intestinal inflammation
07-12, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111051
【主编评语】慢性结肠炎相关肿瘤（CAC）发生的机制尚不清晰。Cell Reports近期报道了慢性结肠炎与CAC中B细胞介导的不同的调节机制。其中IL-10对调节性B细胞（Breg）缓解慢性炎症至关重要，而IL-10 Breg分化为IgA浆细胞与CAC抑制和肠道菌群调节更相关。（@好雨）
国内团队：慢性肾病患者的肠道真菌组变化及其与免疫谱的关联
Frontiers in Immunology[IF:8.786]
① 纳入92名慢性肾病患者及性别、年龄、BMI相匹配的健康对照；② 慢性肾病患者的肠道真菌群落与健康对照有显著差异，且肠道真菌的丰富度及多样性更高；③ 慢性肾病患者的念珠菌属、烟管菌属、红酵母属及灵芝属的相对丰度更低，酵母属的相对丰度更高；④ 在严重肾损伤的患者中，肠道真菌的群落变化不一致，仅有1-3级慢性肾病患者与健康对照的肠道真菌群落有显著差异；⑤ 慢性肾病患者血清中的kappa轻链浓度与酵母属呈正相关，与灵芝属呈负相关。
Gut Mycobiome in Patients With Chronic Kidney Disease Was Altered and Associated With Immunological Profiles
06-16, doi: 10.3389/fimmu.2022.843695
【主编评语】无锡市第二人民医院的冯宁翰团队等国内研究团队在Frontiers in Immunology上发表的一项队列研究结果，对比了慢性肾病患者与健康对照的肠道真菌差异，并发现了肠道真菌变化与血清kappa轻链浓度的关联。（@aluba）
间歇性进食改变多发性硬化症患者免疫代谢指标
EBioMedicine[IF:11.205]
① 开展一项为期8周的随机对照喂养实验，纳入36名多发性硬化患者分为对照组、热量限制组（CR，每日摄入78%所需能量）和间歇CR组；② 间歇CR组记忆T细胞（包括效应记忆）、Th1亚群显著减少，初始T细胞亚群增加，CR和对照组无改变；③ 两种CR组酰基肉碱代谢物增加，甘油磷脂类水平降低，间歇CR组更显著；④ 间歇CR组溶血磷脂素降低，随中央记忆T细胞、Th1和Th1/17亚群减少和CD4+初始T细胞增加，CR组两者无关；⑤ 脂肪因子与T细胞亚群变化无关。
Intermittent calorie restriction alters T cell subsets and metabolic markers in people with multiple sclerosis
07-08, doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104124
【主编评语】间歇性禁食或热量限制（CR）饮食在多发性硬化症（MS）模型中提供抗炎和神经保护优势，但相关临床数据很少。EbioMedicine最近发表的文章开展了一项随机对照喂养研究。评估了间歇性或每日CR饮食对MS病患的影响，分析了血液代谢产物及多种T细胞亚群的变化。（@好雨）
类风湿关节炎患者对抗炎饮食的应答与肠道菌群及代谢组相关
Clinical and Translational Medicine[IF:8.554]
① 20名类风湿关节炎患者进行2周的抗炎饮食干预，根据疼痛变化分为应答者和与非应答者；② 基线时，应答者的抗炎分数更高，菌群（而非代谢组）的α-多样性更高，两者的菌群组成及其代谢产物、血浆代谢产物不同，应答者有更多的Akk菌、毛螺菌属等；③ 干预后，两者的菌群及代谢组的α-多样性无显著变化，血浆代谢产物的β-多样性不同，菌属水平的菌群组成发生变化；④ 应答者的抗炎代谢产物（L-肉碱、乙酰肉碱和犬尿氨酸等）增加更多。
Baseline microbiome and metabolome are associated with response to ITIS diet in an exploratory trial in patients with rheumatoid arthritis
07-08, doi: 10.1002/ctm2.959
【主编评语】Clinical and Translational Medicine上发表的一项最新研究结果，20名类风湿关节炎患者进行2周的抗炎饮食干预后，与非应答者相比，应答者的基线肠道菌群多样性、组成及代谢产物有显著差异，且在干预期间的肠道菌群及代谢产物变化不同。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：Akkk，Lexi，拍了花宝贝，MD，aluba，任正楠，赵静，阿当
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